Síndrome de Hunter: Enfermedad genética hereditaria

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Síndrome de Hunter

Acerca del síndrome de Hunter o mucopolisacaridosis tipo II

¿Qué es el síndrome de Hunter?

El síndrome de Hunter o mucopolisacaridosis tipo II (MPS II) es una enfermedad genética hereditaria, ligada al cromosoma X, de la clase de las enfermedades de depósito lisosomal (EDLs). Afecta principalmente a los varones. Existen en el mundo muy pocos casos de mujeres que manifiestan la enfermedad. El síndrome de Hunter es causado por la deficiencia de una enzima llamada iduronato-2-sulfatasa. La enfermedad interfiere en la capacidad del organismo para descomponer y reciclar determinadas sustancias conocidas como mucopolisacáridos, o glicosaminoglicanos (GAG) en el lisosoma, que da por resultado una disfunción orgánica multisistémica. A medida que los GAG se acumulan en las células de todo el cuerpo, las señales del síndrome de Hunter se vuelven más visibles. Las manifestaciones son diversas, como alteraciones faciales, cabeza con volumen mayor, abdomen aumentado, pérdida auditiva, compromiso de las válvulas del corazón, que lleva a una declinación de la función cardíaca, obstrucción de las vías respiratorias, apnea del sueño, aumento del hígado y del bazo.

Puede, además, afectar la movilidad por la acumulación de GAG en las articulaciones (las “coyunturas”). En algunos casos, el sistema nervioso central puede resultar comprometido. No todas las personas portadoras del síndrome son afectadas de la misma manera. Sin embargo, la enfermedad es siempre grave, progresiva, crónica y, si no se diagnostica y trata a tiempo, puede ocasionar la muerte. Vale recordar que en el caso de MPS II el niño se presenta normal al nacer. Sin embargo, en los dos primeros años de vida, la progresión de la enfermedad es muy rápida. Se estima que el tiempo para el diagnóstico desde la aparición de los primeros signos y síntomas es de 7 años. Si la enfermedad no se diagnostica y se trata precozmente, la expectativa de vida para los portadores del síndrome es de aproximadamente 15 años.

Síndromes genéticosUn poco de historia

La MPS fue descripta por primera vez en la historia, por el médico canadiense Dr. Charles Hunter en 1917. Se nota en los pacientes la ausencia o insuficiencia de enzimas responsables por la descomposición de los mucopolisacáridos, de allí proviene el nombre mucopolisacaridosis. En el caso de la mucopolisacaridosis tipo II, por estar ligada al cromosoma X, el síndrome alcanza sobretodo a los hombres y muy raramente a las mujeres. La incidencia es de 1 en cada 155 mil nacimientos. En el mundo, se estima que fueron diagnosticados cerca de 2 mil pacientes. Solo en EE.UU. son 500 los pacientes que padecen el síndrome de Hunter.

Línea de Tiempo – MPS II

1917

La enfermedad es descripta por primera vez por el profesor de medicina Charles Hunter, en Manitoba, Canadá;

1952

Por primera vez en la descripción de la enfermedad, se reconoce la acumulación de
mucopolisacáridos en los pacientes con el síndrome;

1964

Se determina que la enfermedad es causada por un defecto de una enzima;

1965

Cultivos de células de pacientes de Hunter muestran la acumulación de mucopolisacáridos;

1971

Se creyó que la enzima defectuosa sería la sulfatasa;

1974

Se determinó que la enzima defectuosa en los pacientes de Hunter era iduronato-2-sulfatasa (I2S);

1999

Se concede la patente a EE.UU. basada en el trabajo del médico Dr. John Hopwood (WCH, Adelaida, Australia) que clonó el gen cDNA para la producción de la enzima I2S;

2000

La empresa de biotecnología TKT registró AND (Aplicación por Nueva Droga) para iniciar las pruebas clínicas de la enzima I2S para el síndrome de Hunter;

2001

TKT inicia la Fase I/II de las pruebas clínicas en 12 pacientes de Hunter;

2002

TKT logra el estatus de “droga huérfana” en Europa y en EE.UU. para I2S y completa las fases I/II con éxito;

2003

TKT inicia estudio clínico piloto;

2005

Shire compra TKT y crea la unidad Shire Human Genetic Therapies.

2006

La idursulfasa es aprobada por Food and Drug Administration (FDA) en EEUU para el tratamiento del Síndrome de Hunter.

2007

La idursulfasa es aprobada por la EMEA (Agencia Europea de Medicamentos) y actualmente la terapia es usada por cientos de pacientes en EEUU, Europa, países de Asia y América Latina.

Diagnóstico

Actualmente, el principal obstáculo para el diagnóstico y tratamiento de pacientes portadores del síndrome de Hunter y de enfermedades genéticas raras, es el desconocimiento de los médicos y profesionales de la salud en general, que trae como consecuencia un diagnóstico tardío y, muchas veces, erróneo de la enfermedad. Esto se debe al hecho de que los síntomas presentados por los pacientes son fácilmente confundidos con enfermedades comunes en niños.

Existen dos métodos disponibles para diagnosticar el síndrome de Hunter. El primero y más utilizado es un examen de orina, para investigar los niveles de los glicosaminoglicanos (GAG). Éste es el primer paso en la investigación de la enfermedad. La confirmación exacta del síndrome se hace solamente con una prueba para medir la actividad enzimática de la sangre o de la piel del paciente.

La genética del síndrome de Hunter

Casi todas las células del cuerpo humano tienen 46 cromosomas, siendo 23 derivados de cada uno de los padres. El gen que codifica la producción del I2S está localizado en el cromosoma X. Las personas del sexo femenino tienen dos cromosomas X, uno heredado del padre y otro de la madre; las personas del sexo masculino tienen un cromosoma X heredado de la madre y un cromosoma Y heredado del padre. Si un individuo tiene la copia anormal del gen para I2S desarrollará el síndrome de Hunter.

El síndrome de Hunter posee un patrón de herencia ligado al cromosoma X. La madre portadora trasmitirá el gen con la mutación codificadora I2S, con una probabilidad de 50% en cada gestación. El padre con síndrome de Hunter trasmitirá el gen con la mutación a todas sus hijas, pero no lo trasmitirá a ninguno de sus hijos.

La bioquímica del síndrome de Hunter

El cuerpo humano depende de una amplia gama de reacciones bioquímicas para mantener sus funciones vitales, incluso para producir energía, crecer y desarrollarse, para las comunicaciones dentro del cuerpo y para protección contra infecciones. Otra función crítica es la descomposición de biomoléculas grandes. Es ahí donde reside la base del problema del síndrome de Hunter (MPS II) y de otras enfermedades de depósito lisosomal.

La bioquímica del síndrome de Hunter está ligada a un problema en una parte del tejido conjuntivo conocido como matriz extracelular. La matriz está constituida por varios azúcares y proteínas y ayuda a formar la estructura arquitectónica de soporte del organismo. La matriz circunda las células del organismo como una malla organizada, y funciona como una pegatina que mantiene las células del organismo unidas. Uno de los componentes de la matriz extracelular es una molécula denominada proteoglicano. Como muchos componentes del cuerpo, los proteoglicanos necesitan ser descompuestos y sustituidos. Cuando el organismo descompone los proteoglicanos, uno de los productos resultantes son los mucopolisacáridos, también conocidos como GAG. Hay varios tipos de GAG, cada uno localizado en determinados lugares del organismo.

En el síndrome de Hunter, el problema reside en la descomposición de dos GAG: el dermatán sulfato y el heparán sulfato. La primera etapa de la descomposición del dermatán sulfato y del heparán sulfato requiere la enzima lisosómica I2S. En personas que sufren el síndrome de Hunter, esa enzima está parcial o completamente inactiva. Como consecuencia, los GAG se acumulan en las células de todo el cuerpo, en particular en los tejidos que contienen dermatán y heparán sulfato. Como consecuencia de esa acumulación ocurren interferencias en el modo de funcionamiento de determinadas células y órganos, lo que ocasiona una serie de síntomas graves. La tasa de acumulación de GAG no es la misma para todas las personas con el síndrome de Hunter, lo que conduce a la aparición de una serie de problemas médicos.

Tratamiento

Se realizaron varios intentos para ayudar al organismo a producir enzimas I2S normales. Esos intentos incluyeron la transferencia de células de la sangre, de membranas amnióticas, de la médula ósea, y trasplante de sangre del cordón umbilical de individuos no afectados hacia portadores del síndrome de Hunter. Sin embargo no fue posible comprobar la mejoría en el estado clínico de los pacientes a largo plazo. A pesar de que el trasplante de células de la médula ósea en pacientes con formas graves de MPS tipo I tuvo un relativo grado de éxito cuando se realizó precozmente, en MPS II la técnica no presentó resultados satisfactorios, siendo, por lo tanto, no indicada rutinariamente. Pueden resultar útiles terapias de soporte, incluyendo fonoaudiología, fisioterapia y ciertos procedimientos quirúrgicos.

La terapia que trata la causa de la enfermedad, la falta de la enzima I2S, está aprobada en diversos países. La terapia de reemplazo enzimática (TRE) es un abordaje para el tratamiento del síndrome de Hunter, que implica la reposición de la enzima deficiente por infusiones intravenosas en personas aquejadas por la enfermedad. Varios estudios demostraron que los pacientes tratados con esta enzima presentan una mejora significativa del cuadro clínico de la enfermedad.// Shire

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Síndrome de Hunter

Síndrome de Hunter, mucopolisacaridosis tipo II o deficiencia de iduronato sulfatasa es una enfermedad hereditaria en la cual las cadenas largas de moléculas de azúcar (mucopolisacáridos) no se descomponen correctamente y se acumulan en el cuerpo.

Síntomas del síndrome de Hunter

Forma juvenil (forma severa y de aparición temprana):

  • Comportamiento agresivo
  • Hiperactividad
  • Deterioro mental con el tiempo
  • Retardo mental severo
  • Espasticidad

Forma tardía (leve):

  • Deficiencia mental leve o ninguna

Ambas formas:

  • Síndrome del túnel carpiano
  • Rasgos faciales toscos
  • Sordera (empeora con el tiempo)
  • Aumento del cabello (hipertricosis)
  • Rigidez de las articulaciones
  • Cabeza grande (macrocefalia)

Causas del síndrome de Hunter

El síndrome de Hunter es una afección hereditaria y los niños varones son quienes resultan afectados con mayor frecuencia.

La afección es causada por la falta de la enzima iduronato sulfatasa. Sin esta enzima, los mucopolisacáridos se acumulan en diversos tejidos del cuerpo causando daño.

La forma severa y de aparición temprana de la enfermedad comienza poco después de los 2 años. Una forma leve y de aparición tardía hace que se desarrollen síntomas menos severos posteriormente en la vida.

Pruebas diagnósticas del síndrome de Hunter

Los signos del trastorno abarcan:

  • Retina anormal (parte posterior del ojo)
  • Disminución de la actividad de la enzima iduronato sulfatasa en el suero o en las células
  • Soplo cardíaco y filtración en las válvulas cardíacas
  • Agrandamiento del hígado (hepatomegalia)
  • Agrandamiento del bazo (esplenomegalia)
  • Hernia inguinal
  • Contracturas de las articulaciones
  • Espasticidad

Los exámenes pueden abarcar:

  • Estudio enzimático
  • Pruebas genéticas para el cambio (mutación) en el gen de la iduronato sulfatasa
  • Examen de orina para el heparansulfato y el dermatansulfato

El tratamiento del síndrome de Hunter

La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos ha aprobado el primer tratamiento para el síndrome de Hunter. El medicamento, llamado idursulfasa (Elaprase), se administra a través de una vena (por vía intravenosa). Hable con el médico para obtener más información.

Se ha intentado el transplante de médula ósea en los casos de aparición temprana, pero los resultados pueden variar.

Cada problema de salud se debe tratar por separado.

El pronóstico

Las personas que padecen la forma de aparición temprana (severa) generalmente viven durante 10 a 20 años, mientras que las personas con la forma de aparición tardía (leve) viven de 20 a 60 años.

Posibles complicaciones

  • Obstrucción de la vías respiratorias
  • Síndrome del túnel carpiano
  • Hipoacusia que empeora con el tiempo
  • Pérdida de la capacidad para completar actividades de la vida diaria
  • Rigidez articular que lleva a contracturas
  • Empeoramiento del funcionamiento mental con el tiempo

Cuándo llamar a un médico especialista

Consulte con el médico si:

  • Usted o su hijo tienen un grupo de estos síntomas
  • Usted sabe que es portador genético y está pensando en tener hijos

Prevención del síndrome de Hunter

La asesoría genética se recomienda para las parejas que piensan tener hijos y tienen antecedentes familiares de síndrome de Hunter. Ya hay disponibilidad de una prueba prenatal y, en unos pocos centros médicos, se dispone de una prueba de comprobación del estado de portador para los familiares femeninos de los hombres afectados.

Temas relacionados sobre Síndrome de Hunter

  • Trastornos metabólicos
  • Cromosomas
  • Dificultad respiratoria
  • Enzima
  • Espasticidad
  • Mucopolisacáridos
  • Retraso mental

Nombres alternativos

Mucopolisacaridosis tipo II, Deficiencia de iduronato sulfatasa

Referencias

Muenzer J, Wraith JE, Beck M, et al. Un estudio clínico de fase II / III de la terapia de reemplazo enzimático con idursulfasa en II (síndrome de Hunter) mucopolisacaridosis. Genet Med. 2006 Aug;8(8):465-73.

Wraith JE. Mucopolisacaridosis y oligosacaridosis. En: Fernandes J, Saudubray J-m, van den Berghe G, Walter JH, eds. Enfermedades Metabólicas Congénitas: Diagnóstico y tratamiento. New York, NY: Springer;2006:chap 39.

Contenido: 16 de mayo de 2011

Versión del inglés revisada por: Chad Haldeman-Englert, MD, Wake Forest Facultad de Medicina, Departamento de Pediatría, Sección de Genética Médica, Winston-Salem, NC. Revisión previsto por la Red de Salud VeriMed. También se examinó por David Zieve, MD, MHA, Director Médico, ADAM, Inc. Traducido por: DrTango, Inc.// Clínica DAM

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